近日，瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）与德国慕尼黑工业大学的研究团队在《自然》期刊发表了一项突破性成果，成功开发出一种能够按需生产定制“设计师”蛋白质的细菌技术。这项研究的核心在于巧妙地将人工氨基酸“伪装”成营养物质，利用细菌自身的转运系统将其高效导入细胞内部，从而解决了长期困扰生物制药领域的人工氨基酸难以进入细胞的难题。
蛋白质作为生命活动的核心执行者，在构建组织、传递信号及催化反应等方面发挥着不可替代的作用。自然界中，所有蛋白质均由20种天然氨基酸按照特定序列组装而成。然而，随着生物技术的飞速发展，科研人员希望在实验室中合成具有特殊功能的人工氨基酸，以赋予蛋白质全新的特性。例如，在特定位置连接药物分子，可实现药物的精准靶向递送；或赋予蛋白质多重功能，使其同时具备治疗与诊断能力。但长期以来，人工氨基酸难以穿透细胞膜进入细胞质，导致这一设想难以落地。
传统解决方案存在明显局限。早期研究主要依赖三种策略：一是向培养基中添加高浓度人工氨基酸，依靠被动扩散进入细胞，但效率极低且易造成细胞毒性；二是改造膜结合蛋白以转运短肽链，进入细胞后再分解为氨基酸，过程复杂且产率不稳定；三是修改细胞代谢途径以在细胞内直接合成人工氨基酸，但技术难度极大且适用范围窄。这些方法往往在特定条件下有效，却难以实现工业化规模应用。
本次突破的关键在于“特洛伊木马”策略的创新应用。研究人员发现，细菌细胞膜上天然存在一类名为ABC转运蛋白的“营养门”，负责将小肽链作为食物主动摄入细胞。ETH Zurich的Kathrin Lang团队巧妙地将人工氨基酸夹在两个天然氨基酸之间，构建出一种短肽结构。对转运蛋白而言，这种“伪装”后的分子与天然食物无异，因此被毫无戒备地摄入细胞内部。一旦进入细胞，内源性酶随即切断肽链，释放出人工氨基酸，供细胞用于蛋白质合成。这一过程不仅高效，而且具有高度特异性。
为进一步提升效率，研究团队采用定向进化技术对转运蛋白进行了优化改造。改造后的转运蛋白导入人工氨基酸的效率比天然版本提高了10倍，且在培养基中存在大量天然肽链竞争的情况下仍能稳定工作。更为重要的是，该系统成功实现了将两种不同的人工氨基酸同时导入同一蛋白质分子中，为构建具有多重功能的高阶蛋白质奠定了基础。
这项技术的突破对生物医药与生物制造行业具有深远影响。首先，它使得定制蛋白质的生产更加灵活高效，可广泛应用于靶向药物递送系统，将治疗分子精准送达病灶部位，减少副作用。其次，在抗体药物开发领域，该技术可赋予抗体新的化学功能，提升其稳定性与疗效。此外，在生物催化与材料科学领域，基于人工氨基酸的蛋白质可开发出新型酶制剂或功能材料，推动生物制造产业升级。
下表总结了传统方法与新技术在关键性能指标上的对比：
| 性能指标 | 传统方法（被动扩散/代谢改造） | 新技术（ABC转运蛋白伪装策略） |
|---|---|---|
| 人工氨基酸导入效率 | 低，依赖高浓度梯度 | 高，定向进化后提升10倍 |
| 抗竞争能力 | 弱，易受天然肽链干扰 | 强，在复杂环境中稳定工作 |
| 多氨基酸共导入 | 难以实现 | 支持两种以上人工氨基酸同时导入 |
| 细胞毒性风险 | 较高，需高浓度外源物质 | 较低，利用天然转运机制 |
当前，研究团队正着手将该策略拓展至人类细胞体系。若成功，将 enables 在人体细胞内合成具有全新治疗功能的人工蛋白，为基因治疗、细胞疗法等前沿领域提供强大工具。未来，该技术还可能扩展至其他类型分子的细胞内递送，开启全新生物化合物创制的大门。
从行业视角看，此项技术标志着合成生物学从“读取生命”迈向“编写生命”的关键一步。它不仅是实验室的突破，更可能重塑生物制药的生产范式，推动个性化医疗与绿色制造的发展。对于中国生物医药企业而言，关注此类底层技术突破，有助于在下一代生物制造竞争中抢占先机。