邳州建置悠久。据史料记载，夏中康时，奚仲以邳为都，始建邳国。后商汤、周武均封奚仲后人于邳，为侯国。秦始皇二十六年（前221）置下邳县，是下邳称县之始。汉高祖曾封韩信为楚王，建都下邳，东汉明帝时（72）建下邳国。
三国时魏置下邳郡。晋置下邳国，东晋改置下邳郡。南北朝时先后置下邳郡、东徐州、武州，北周静帝大象元年（579），始建邳州，为下邳称邳州始。隋时置邳州，后改下邳郡。唐废郡复置邳州，后改为下邳县。宋置淮阳军，金复置邳州。元、明、清仍称邳州。
中华民国元年（1912），废州改置邳县。民国23年（1934），故黄河以南地区划归睢宁县。民国29年（1940），陇海铁路以北部分建立抗日民主政权，仍称邳县；铁路以南建立邳南行署，民国31年（1942）改建邳南县，民国33年（1944）改建邳睢县；东部一带属邳县国民政府占领区。
1949年10月至1953年1月，邳县属山东省临沂地区，邳睢县属淮阴行政区。1953年1月，撤销邳睢县建制，并入邳县，古邳等部分地区划归睢宁县；与山东省郯城县、兰陵县调整边境，恢复原制，归属江苏省徐州地区。1992年7月，撤县设立邳州市。1998年底，邳州市河沟镇与新沂市炮车镇置换，为今境况。历史上，北宋以前境内所置国、县、郡、州、军的治所均为下邳城，金至清康熙二十七年（1688）间邳州治所为古邳镇（今睢宁县古邳镇），此后至1953年间邳州、邳县治所为邳城（今邳城镇），1954年以后邳县、邳州市人民政府驻地为运河镇.