扑热息痛（对乙酰氨基酚）是全球最常用的解热镇痛药，在推荐剂量下安全有效，但过量使用会导致严重的急性肝损伤（ALI），甚至引发肝衰竭。目前临床主要依赖N-乙酰半胱氨酸进行早期救治，但仅在发病10小时内有效，一旦错过窗口期，患者往往面临肝移植风险。尽管氧化应激和线粒体功能障碍是已知的主要致病机制，但肝脏内部复杂的免疫调节网络，特别是肠道菌群与肝脏免疫细胞的相互作用，长期以来尚未被完全阐明。
韩国成均馆大学研究团队在《实验与分子医学》发表最新成果，揭示了肝脏内存在一套独特的保护性免疫机制。研究发现，肠道来源的革兰氏阳性菌相关分子模式会促进促炎单核细胞向受损肝脏浸润，从而加剧肝损伤；相反，革兰氏阴性菌相关分子模式则能激活肝内的CD103+常规树突状细胞1型（cDC1），使其分泌IL-15。这种IL-15信号进一步扩增了肝脏驻留记忆CD8+T细胞（TRM），形成关键的免疫保护轴。
在基因敲除小鼠模型中，缺乏Batf3或Rag1基因导致肝内CD103+cDC1和CD8+TRM细胞缺失，使得APAP诱导的肝损伤显著恶化，且伴随病理性单核细胞的大量浸润。研究证实，通过过继转移野生型小鼠的CD8+T细胞或CD103+cDC1，可有效缓解敲除小鼠的肝损伤。机制上，被IL-15激活的CD44+CD69+TRM细胞，通过细胞间直接接触和分泌颗粒酶B（GrzmB），诱导浸润的单核细胞发生凋亡，从而阻断炎症级联反应。
该研究不仅在小鼠模型中验证了上述机制，还通过采集韩国首尔某医院肝癌及肝病患者手术切除的肝脏组织样本，在人类样本中得到了同样的免疫学证据。这一发现填补了肝内免疫稳态调节的空白，表明肝脏并非被动受损，而是拥有由CD103+cDC1/CD8+TRM轴主导的主动防御系统，该系统通过精准清除致病单核细胞来维持肝脏稳态。
对于中国医药研发及肝病临床领域而言，这一发现提示我们，未来针对药物性肝损伤的干预策略，或许不应仅局限于抗氧化治疗，更应关注调节肠道菌群以激活肝内特异性免疫细胞，特别是靶向IL-15/cDC1/TRM轴可能成为开发新型药物的重要方向。
