肿瘤免疫疗法常因免疫抑制性肿瘤微环境（TME）而受限，该环境特征为血管异常和T细胞耗竭。近期，北京大学团队在《自然·生物技术》发表突破性研究，通过合成生物学手段改造大肠杆菌Nissle 1917（ECN），构建出能持续合成一氧化氮（NO）的工程菌株ECN-NO，成功逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态。
该研究的核心在于构建了一个精妙的精氨酸-NO合成回路。研究人员敲除了大肠杆菌中的精氨酸阻遏蛋白基因（ArgR），解除了精氨酸生物合成的反馈抑制；同时共表达精氨酸代琥珀酸合成酶与裂解酶（ArgG/ArgH）以及枯草芽孢杆菌来源的一氧化氮合酶（BsNOS）。这一组合策略不仅实现了精氨酸的持续再生，更驱动了肿瘤内一氧化氮的长期稳定释放。
在小鼠实体瘤模型中，瘤内定植ECN-NO显著增强了抗PD-L1免疫疗法的抗肿瘤效果，实现了多种肿瘤模型的持久消退。机制研究表明，ECN-NO诱导了肿瘤血管正常化，招募树突状细胞，有效缓解了免疫抑制。更重要的是，该疗法与PD-L1抗体协同作用，扩大了功能性CD8+ T细胞数量，逆转了T细胞耗竭，并促进了记忆T细胞的形成，建立的抗肿瘤免疫保护至少持续了120天。
这一成果展示了合成生物学在癌症治疗领域的巨大潜力。大肠杆菌作为经典的益生菌和基因工程底盘，其安全性在临床已有应用基础，而通过代谢重编程赋予其治疗性气体分子（如一氧化氮）的生产能力，为“活体药物”在实体瘤治疗中的应用提供了新的范式。这种利用细菌原位产气、重塑微环境并协同免疫检查点抑制剂的策略，有望解决当前免疫疗法响应率低的难题。
对于中国生物医药从业者而言，该研究提示合成生物学与免疫治疗的交叉融合是极具前景的方向，特别是在利用本土成熟的益生菌底盘开发新型肿瘤微环境调节剂方面，值得重点关注和布局。