前言
重度抑郁症(MDD)是最严重的精神疾病之一，影响着全世界3500多万人。MDD的特征是显著和持续的情绪低落，并由遗传和环境因素共同驱动。最近的大流行给这种情况增加了明显的抑郁负担；来自204个国家的2020年全球疾病负担(GBD)数据显示2020年COVID-19大流行和相关封锁导致MDD病例增加了27.6%。栖息在人体肠道中的数万亿微生物在人类健康中发挥作用，包括细菌、病毒、古菌和真菌。近期研究证明了肠道微生物组对大脑等远端器官的影响。长期以来，肠道微生物群一直被认为在MDD发病机制中起关键作用，但现有研究尚未显示明确的因果关系。MDD与微生物生态失调有关，微生物生态失调被定义为由于微生物群平衡破坏和相应的功能变化而导致的微生物多样性改变。间接证据来自观察到使用抗生素后(甚至在使用后5-10年)发生严重精神障碍(例如抑郁、焦虑和精神病)的风险增加。肠道菌群组成
与抑郁症
1.肠道细菌菌群失调和抑郁症越来越多的研究表明生态失调与抑郁症之间存在关联，与健康个体相比，MDD患者的肠道微生物组成发生了变化，特别是微生物多样性和特定细菌分类群的相对丰度(图1)。尽管研究间的结果并不一致，但研究一致发现了促炎细菌的富集和抗炎细菌的减少；这与其他与系统性和肠道炎症相关的疾病类似，进一步加强了抑郁症的炎症假说。
抑郁症发展过程中生态失调与中枢病理变化之间的关联CNS，中枢神经系统。在抑郁症中，厚壁菌门、放线菌门和拟杆菌门是受影响最大的细菌门；尤其是在MDD患者中，拟杆菌门/厚壁菌门比值增加，其特征为拟杆菌属Bacteroides的富集和布劳特氏菌属Blautia、粪杆菌属Faecalibacterium和粪球菌属Coprococcus的减少。在MDD患者中也一致表现出Eggerthella增加和Sutterella减少。在生命过程中的更替和宿主内进化的驱动下，肠道微生物群致病性逐渐增强，导致不同年龄的MDD患者可能具有不同的微生物特征。MDD患者的微生物组成也存在区域差异。例如，几种分类群主要出现在中国患者中，如Eggerthella增加和粪球菌属以及Fusicatenibacter减少。移植MDD患者的粪便微生物群诱导啮齿动物的抑郁样行为表明，微生物生态失调先于MDD发病，并可能在MDD中发挥因果作用。同时，也有证据支持一种病理恶性循环，在这种病理恶性循环中，与抑郁症相关的病理变化也会导致和加剧生态失调。因此，虽然微生物组的变化可能发生在MDD早期，并可能导致MDD发病，但随着时间的推移，MDD的病理变化通过改变肠道环境进一步导致生态失调。2.抑郁症的潜在致病病原体此前研究表明，属于拟杆菌科的一些物种是MDD患者所特有的，并且来自拟杆菌属的物种(例如B. thetaiotaomicron、B. fragilis和B. uniformis)显著增加了抑郁症的易感性。此外，临床和临床前研究报告称分节丝状菌通过促进辅助性T细胞17(Th17)的产生增加对抑郁症的易感性。此外，一项基于大规模人群的队列研究发现，即使没有特别强调Morganella，但Morganella的丰度增加预计会对MDD产生因果影响。此外，Liu等人从男性MDD患者的粪便中分离出可通过表达3β-羟基类固醇脱氢酶来降解睾酮的Mycobacterium neoaurum，并发现通过口服灌胃将这种菌株施用于大鼠可诱导抑郁样行为。然而，在复杂的肠道微生物群落的背景下，这些特定的病原体可能与其他致病菌协同作用导致抑郁症，而不仅仅作为单一的感染因子。微生物物种之间的相互作用可能相当复杂。理解这些产生新效应分子的所谓高阶相互作用，可能会提高我们对导致抑郁症的微生物组-宿主相互作用机制的理解。
肠道非细菌菌群失调
和抑郁症
除肠道细菌外，非细菌菌群也参与抑郁症的发病机制。作为有益的伙伴，噬菌体通过促进肠道细菌基因型和表型的多样性来影响细菌菌群的功能。MDD患者的噬菌体组成发生了变化，特别是有尾噬菌体目噬菌体的变化。在非人灵长类动物抑郁症模型中也发现了类似的变化，表明Caudovirales的改变是抑郁症的一个标志。此外，在抑郁症患者中也发现了肠道真菌生态失调，并且真菌-细菌网络的破坏似乎与抑郁症的发病有关。先前已有综述描述了白色念珠菌(Candida albicans)在抑郁症等精神疾病病理生理中的作用。肠道中细菌和非细菌菌群之间的普遍相互作用是复杂的，这表明在不考虑其他非细菌菌群的情况下，在体外或体内研究细菌的特性可能会得出关于功能网络作用的扭曲观点，但实际上功能网络作用涉及多个个体微生物和微生物群落。肠道菌群衍生的
代谢物与抑郁症
肠道微生物群-宿主相互作用涉及多种重要的介质，例如微生物代谢物(来源于细菌对膳食物质的发酵)、细菌修饰的宿主分子(如胆汁酸(BAs))或由细菌直接产生的产物。MDD患者肠道菌群组成的变化导致微生物代谢组的变化，这在MDD的发病机制中发挥一定作用。肠道微生物衍生的代谢物在抑郁症中是一把双刃剑。短链脂肪酸(SCFAs：乙酸、丁酸和丙酸)与抑郁症密切相关。据报道，MDD患者的SCFAs减少，而给药SCFAs(尤其是丁酸盐)可通过改善抑郁相关的肠道通透性和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴反应性来产生抗抑郁作用。由肠道微生物群直接或间接产生的神经递质(如5-羟色胺和γ-氨基丁酸)可以通过调节局部肠道生理和调节远端器官的功能来影响情绪行为。
此外，BAs通过与其特异性受体法尼醇X受体和胆汁酸G蛋白偶联受体5结合调节机体的生理代谢反应。在MDD中已经证实了BA代谢的紊乱；BA水平与抑郁症状的严重程度呈负相关，尤其是由肠道微生物群调节的次级BA，表明较高的BA水平对抑郁症具有保护作用。Turicibacterales、Turicibacteraceae和Turicibacter与BAs产量的增加有关。据报道，该分类群在抑郁状态下减少。此外，胆碱代谢产生的微生物衍生的氧化三jiaan(TMAO)可以穿过血脑屏障，影响大脑病理学和神经精神疾病的发展。据报道，血清TMAO水平与抑郁症严重程度呈正相关。其他微生物衍生的代谢物(如脂多糖(LPS)、乳酸和B族维生素)也与MDD的发病机制有关。这些代谢物的水平至少部分反映了肠道微生物群的代谢能力。除了肠道微生物群的组成外，微生物功能(如代谢、代谢物)也同样重要，未来的疾病研究应同时考虑微生物的组成和功能变化。