双螺杆挤出技术在制药制造领域的应用范围正迅速扩大，无论是作为独立的连续单元操作，还是集成到连续生产线中，其地位日益重要。热熔融挤出（HME）技术通过将聚合物辅料与活性药物成分（API）在双螺杆挤出机中熔融混合，制备无定形固体分散体，已广泛应用于药物负载装置或作为喷雾干燥的无溶剂替代方案。而双螺杆制粒（TSG）技术则利用干法、湿法（含连续或流化床批次干燥）或熔融制粒工艺生产颗粒。TSG曾是早期粉末到片剂连续制造线的核心环节，随着直接压片技术在部分配方中的局限性显现，TSG在连续制造中的商业应用持续增长。
近年来，TSG工艺发展迅速，正逐步成为制药行业连续制造的标准工艺。Catalent公司热熔融挤出技术高级经理Hemlata Patil指出，由于TSG带来的潜在优势，深入理解配方和工艺变量对颗粒质量的影响变得至关重要。Thermo Fisher Scientific连续制造业务发展高级经理Doug Hausner强调，TSG和HME技术在缓控释制剂及难溶性药物方面潜力巨大，但设备模块化设计带来了巨大的设计空间，包括螺杆构型、液固比等多种变量，需要结合专业知识和统计分析进行工艺优化。
在工艺挑战与解决方案方面，研究人员正开发新的过程分析技术（PAT）以支持基于质量设计（QbD）的产品开发。Catalent利用TSG可制备速释、缓释、肠溶及掩味等多种特性的颗粒。特别是双螺杆干法造粒（TSDG），不仅适用于对水分敏感的材料，还能处理不适合辊压的针状晶体API，通过螺杆的捏合动作改善其流动性和可压性，显著提升高载药量产品的颗粒质量和堆密度。L.B. Bohle公司科学总监Robin Meier补充道，TSG既能提高低剂量产品的均匀性，防止分层，也能在低粘合剂用量（约5%）下改善高剂量API的可压性，目前该公司设备已能处理所有测试过的API。
为构建材料行为知识库，Leistritz Extrusion Technology于2019年联合制药企业、德克萨斯大学奥斯汀分校和麦克马斯特大学成立了联盟。该联盟正深入研究螺杆几何尺寸、长径比及螺杆设计等变量对粒径分布（PSD）的影响，并开展放大实验。德克萨斯大学药学副教授Feng Zhang指出，工艺诱导的化学降解和理化转变是TSG的主要挑战，团队已开发出通过合理选择配方和工艺设计来抑制这些不利变化的方法，并开发了无需运行挤出机即可评估TSG可行性的省料方法。
在过程监控方面，PAT技术正被用于实时测量关键参数。近红外（NIR）PAT已被评估用于替代耗时的失重法测定颗粒水分，Patil表示，NIR分析允许在挤出过程中实时调整工艺参数，显著减少物料浪费并优化工艺。麦克马斯特大学化学工程副教授Michael Thompson指出，由于双螺杆制粒通常产生双峰粒径分布，且传统压力温度监测不可靠，其团队开发了基于声发射（AE）的在线粒径分析PAT。通过结合人工智能模型和弹性接触力模型，该方法的预测误差低至2%，与光学成像方法形成互补，特别适用于双螺杆造粒机出口等粉尘环境。
在连续制粒与干燥集成系统中，L.B. Bohle的QbCon 1设备强调在干燥后测量残留水分以控制干燥工艺参数，通常采用NIR或微波共振测量。Meier指出，控制固体和液体进料速率是控制平均颗粒尺寸的关键，比在线监测粒径并调整液体添加更为可靠。该设备最近已交付给一家德国大型制药公司，用于新实体临床供应，设计处理量高达4公斤/小时，可处理职业暴露等级5的API。
针对高剂量难溶性API的制造难题，罗格斯大学研究人员利用双螺杆挤出机作为热熔涂层机和制粒机，开发了一种独特的专利解决方案。化学与生物化学工程杰出教授Fernando Muzzio解释，难溶性药物往往具有疏水性，难以润湿。该方案通过将低熔点表面活性剂与药物颗粒混合，在双螺杆挤出机中部分熔融表面活性剂以包裹药物颗粒，从而显著改善溶解性。由此制得的颗粒流动性好、可压性强，可制成高载药量（约80% API）的速释片。Muzzio认为，相比HME、纳米研磨或喷雾干燥等复杂工艺，该TSG工艺运营成本更低，其创新源于对表面改性材料行为的深刻理解及对双螺杆工艺机械和热变量的精准控制。
对于中国制药企业而言，双螺杆挤出技术向连续制造的深度整合不仅是提升生产效率的关键路径，更是解决难溶性、高剂量等复杂制剂难题的突破口，建议国内药企关注相关PAT技术与工艺放大策略，以加速制剂研发与产业化进程。
