脂质纳米粒（LNP）作为基因编辑和细胞疗法的核心递送平台，在体外实验中表现优异，但在体内应用时往往面临递送效率低下的瓶颈。长期以来，行业改进策略多集中于修饰LNP本身的脂质成分，而美国Biohub非营利研究机构的研究人员却将目光投向了细胞所处的微环境。他们发现，实验室常用的细胞培养基与人体血浆在葡萄糖和氨基酸浓度上存在巨大差异，这种环境差异可能深刻影响细胞对LNP的接纳能力。
近日，该团队在《科学·转化医学》上发表的研究揭示了一个令人惊喜的简单方案：在模拟生理环境的培养基中补充特定氨基酸，能显著提升LNP在体内的递送效果。Biohub生物工程师Daniel Zongjie Wang指出，通过探究LNP在体内生理环境中的表现差异，他们找到了一种能让多种mRNA和基因编辑疗法大幅增效的方法。
研究团队首先将肺和结肠上皮细胞分别置于标准培养基和模拟人血浆的培养液中培养一周，随后用携带绿色荧光蛋白（GFP）的LNP进行处理。结果显示，在模拟生理环境中生长的细胞，其GFP表达量反而低于标准培养基中的细胞。进一步通过液相色谱-质谱联用技术进行的代谢组学分析发现，模拟生理环境中的细胞氨基酸浓度较低，尤其是甲硫氨酸和精氨酸，且相关代谢基因的表达也相应下调。
为了验证代谢变化对LNP递送的影响，研究人员在模拟生理培养基中单独添加了不同氨基酸。结果令人振奋：氨基酸的补充使LNP的细胞递送量翻倍。经过筛选，甲硫氨酸、精氨酸和丝氨酸被确定为效果最佳的三种氨基酸。随后，团队在小鼠体内实验中验证了这一发现，使用携带荧光素酶的LNP进行递送，结果显示，联合氨基酸补充的小鼠体内发光信号显著强于仅使用LNP的对照组。
在更复杂的疾病模型中，该方案同样展现出巨大潜力。在肝损伤小鼠模型中，通过LNP递送生长激素mRNA并辅以氨基酸补充，不仅提高了血清中激素的浓度，还显著降低了肝坏死程度和全身性肝损伤生物标志物。在基因编辑效率测试中，通过气管给药将CRISPR-Cas9系统递送至小鼠肺部，未补充氨基酸组细胞编辑效率仅为20%至30%，而补充组则高达85%至90%，证明氨基酸补充能极大提升基因编辑材料的递送效能。
Biohub负责人Shana Kelley强调，基因编辑和mRNA疗法是未来医学的关键，而LNP是这些疗法进入细胞的必经之路，任何正在开发的LNP制剂都可能从这一策略中获益。对于中国生物医药从业者而言，这一发现提示我们在优化递送系统时，不应仅局限于脂质配方的微调，更应关注体内微环境与细胞代谢状态的协同作用，这或许能为国产LNP技术的迭代升级提供新的思路与方向。